Планируется завершить реконструкцию главного корпуса и построить комплекс детской хирургии по нескольким профилям – кардиохирургия, нейрохирургия, онкология. Кроме того, на территории медучреждения возведут новый госпитальный корпус с отделениями по основным направлениям работы НМИЦ, а также перинатальный центр. Общая площадь возводимых и реконструируемых зданий оценивается в 65,2 тысячи кв. м.

В результате в клинике рассчитывают нарастить объемы высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП) с 20 тысяч до 30–35 тысяч случаев лечения в год. В 2019 году НМИЦ получил план на 9,3 тысячи квот на ВМП, не погруженную в базовую программу ОМС. Это порядка 3,7 млрд рублей. С таким показателем центр оказался на пятом месте тематического рейтинга Аналитического центра Vademecum.

Первая очередь модернизации НМИЦ завершилась в 2011 году. В клинике были построены отделения онкологии, радиотерапии, вспомогательные и административные корпуса, а также проведена частичная реконструкция главного корпуса.

Помимо строительства второй очереди, НМИЦ им. академика Е.Н. Мешалкина участвует в совместном развитии производства с компанией «Ангиолайн» и проекте биомедицинского парка «Зеленая долина». В октябре 2018 года экс-директор НМИЦ Александр Караськов выступил с инициативой реанимировать этот проект, замороженный из-за протестов экологов, и вновь попробовать найти площадку на прилегающей к НМИЦ территории. Стоимость реализации «Зеленой долины» оценивается в 6,5 млрд рублей.
В мае 2019 года Александр Караськов покинул НМИЦ и вскоре оказался фигурантом уголовного дела о растрате 1,3 млрд рублей. До 19 ноября он находится под арестом.

Исполняющим обязанности директора НМИЦ назначен руководитель Центра хирургии аорты и коронарных артерий Александр Чернявский. В статусе и. о. он будет пребывать до 2 сентября.